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장수 유전자 시르투인(sirtuin)
장수 요인 : 유전자 : 장수, 수명 연장 요인
- 수명연장의 유전적 요인
- 장수유전자 : 시르투인
- 장수유전자 : 히스패닉
- 텔로미어
효모(Saccharomyces cerevisiae) 의 장수를 유도하는 SIR2 유전자의 발견
효모는 단세포 생물임에도 불구하고 어느 정도의 분열 이후 더 이상 분열을 하지 못하는 노화 현상을 보여주며 이러한 노화 현상을 증식상 노화(replicative aging)라고 한다. 이는 성체 내의 체세포가 거의 분열하지 않는 꼬마선충이나 초파리와 달리 대부분의 체세포가 분열을 거듭하는 사람과 같은 포유동물과의 유사성이 있기 때문에 노화의 좋은 모델일 수 있음이 계속하여 제시되었다. 이러한 효모를 이용한 노화 연구 중에서도 아마도 역사적으로 가장 중요한 연구라고 할 수 있는 것은 장수 유전자로서의 SIR2 (Silent Information Regulator 2)의 발견이라고 할 수 있을 것이다. 1999년 MIT의 Lenny Guarente 교수 연구팀은 SIR2의 과발현이 효모의 증식상 노화를 늦추어 수명을 약 30%나 증가시킨다는 것을 발견하였다. SIR2는 이후 NAD-dependent protein deacetylase이고(그림 2) 중요한 기질 중 하나가 히스톤 단백질이라는 것이 밝혀졌다. 효모의 경우 정상 노화 상황에서 증가하는 rDNA circle에 의한 게놈의 불안전성을 SIR2가 감소시킴으로써 노화 지연 효과를 나타낸다는 것이 보여졌다. 여기에서 rDNA circle의 축적 현상은 효모의 노화에서만 특이하게 존재하는 것이기 때문에 SIR2가 다른 생물의 노화를 조절할 것이라는 예상을 하는 사람은 많지 않았다. 하지만 꼬마선충 및 초파리에서 효모 SIR2의 상동유전자인 sirtuin들을 과발현하였을 경우 현저한 수명 증가 효과가 나타난다는 결과들이 발표됨에 따라 SIR2 (혹은 그 상동유전자인 sirtuin)는 진화적으로 보존된 노화 조절에 중요한 유전인자로서 자리매김하게 되었다.
Resveratrol과 생쥐의 건강 증진
sirtuin은 수명 연장의 가능성에 대한 타겟으로 큰 각광을 받고 있는데 그 이유 중 하나는 sirtuin의 활성을 증가시킨다고 보고된 resveratrol이라는 물질의 존재 때문일 것이다 (그림 2). resveratrol은 polyphenol의 일종으로 포도주에 많이 존재한다고 알려져 있다. 따라서 resveratrol이 효모의 SIR2의 활성을 증진시켜 수명을 증가시킨다는 논문이 발표되었을 때, 프랑스 사람들이 와인을 많이 마시기 때문에 포화지방을 많이 섭취함에도 불구하고 심장병이 미국인들보다 적을 것이라는 French paradox에 대한 분자적 수준에서의 설명의 가능성 때문에 쎈쎄이셔널한 반응을 가져왔다(하지만 아직까지 이러한 설명은 가능성에 그치고 있다.). 이후 resveratrol이 꼬마선충, 초파리 및 물고기의 일종인 Nothobranchius furzeri의 수명을 증진시킨다는 보고를 통해 사람을 비롯한 포유류의 수명 증가에도 resveratrol이 효과가 있을 것이라는 기대를 높였다.
사람과 마찬가지로 생쥐의 경우도 고지방 고칼로리 음식은 지방간, 과체중 및 수명 감소를 통하여 건강에 악영향을 가져온다. Harvard 대학의 David Sinclair 교수 연구팀이 주도한 2006년의 연구 결과에 의하면 resveratrol을 고지방 고칼로리 음식과 같이 생쥐에게 섭취하게 할 경우 이러한 악영향이 거의 완벽하게 없어졌다 (하지만 정상적인 음식과 같이 resveratrol을 준 경우에는 쥐에서 수명 연장 효과가 없었다는 후속 논문의 보고도 있었다.). 이러한 결과는 만약 이 연구가 사람에게도 적용 가능하다면 고지방 고칼로리 음식을 많이 섭취하는 현대의 산업화된 사회 속에서 살아가는 사람들이 resveratrol을 같이 복용할 경우 그 악영향을 줄일 수 있다는 것을 시사하기 때문에 의미가 크다. 한 가지 문제는 쥐에서의 효과를 몸무게 대비로 사람에게 적용하려면 하루에 무려 5그램(알약으로 80알)이나 되는 양을 섭취해야 한다는 점이다. 따라서 앞으로의 연구를 통해 resveratrol보다 더 효과가 좋은 약을 개발하는 것이 중요한 과제라 여겨진다.
포유류 sirtuin의 다양한 기능
효모의 경우를 제외하고는 sirtuin이 어떻게 수명 연장에 도움이 되는지에 대한 분자적 기전은 아직까지도 명확하지 않다. 또한 본 논문에서 소개하는 인슐린/IGF-1 신호전달체계나 TOR 신호전달체계와는 달리 현재까지 포유동물에서 sirtuin 유전자를 조절하였을 때 직접 수명이 증가한다는 보고가 발표된 바가 없다. 뿐만 아니라 sirtuin의 활성을 증가시키는 물질로 발견된 resveratrol조차도 sirtuin의 활성을 직접 증가시키지 않을 수 있다는 보고까지 나오고 있다. 하지만 최근 들어 포유동물의 sirtuin의 경우 그 중요성이 오히려 더 강조되고 있는데 sirtuin들이 대사(metabolism) 조절, 스트레스 저항성 증가, 체내 에너지 양 조절, DNA 손상 방지 등을 통해 당뇨병, 염증, 신경계 퇴행성 질환을 막는데 중요한 역할을 한다는 논문들이 계속 발표되고 있기 때문이다 (그림 2). 이러한 결과는 포유류 sirtuin들도 궁극적으로는 노화 관련 질환을 예방함으로써 항노화 작용에 중요한 역할을 하리라는 것을 시사하며, sirtuin 단백질들의 분자수준에서의 작용기전을 이해하는 것이 앞으로의 연구에 중요하리라는 예상을 할 수 있다.
결합위치 : activator
작용경로
최신유행 : ‘1日1食’ 열풍 상륙
지금까지 우리는 하루 세 끼를 꼬박꼬박 챙겨 먹는 일이 건강을 지키는 것이라고 굳게 믿어왔으며 굶는 것은 건강에 해롭다고 생각한다. 최근 이 같은 상식에 반하는 책이 나와 화제가 되고 있다. 『1일 1식: 내 몸을 살리는 52일 공복 프로젝트』에서는 하루 한 끼 식사가 오히려 건강하게 사는 비결이라고 역설한다. 이 책의 저자인 나구모 요시노리 박사는 “영양을 계속 섭취해야 건강하다는 생각은 낡은 사고방식이다.”라고 단언한다. 오히려 저자는 공복 상태에서 ‘꼬르륵’ 하고 소리가 나면 몸이 젊어지는 효과가 있다고 한다. 10여 년 동안 ‘1일 1식’을 실천해온 저자는 자신의 체험과 의학적 근거를 통해 ‘1일 1식’이야말로 우리 몸에 맞는 최적의 식사법임을 밝힌다. 인간이 하루 세 끼를 먹은 것은 100년도 채 안 된다고 한다. 그전에는 추위와 굶주림 속에서 살아왔으며, 아이러니하게도 이러한 환경에 처하지 않으면 생명력 유전자는 작동하지 않는다. 때문에 아픈 곳을 치유하고, 자연스레 다이어트가 되고, 피부 나이까지 젊어지기 위해서는 공복 상태가 반드시 필요하며 적절한 공복 상태를 유지하기 것이라는 주장이다. 인류의 역사는 기아와의 투쟁이었으며 생존을 위해 적은 식량에서 가능한 많은 영양소를 흡수할 수 있게 진화했다는 것이다. 따라서 인체는 굶주림에는 강하지만 배부름엔 취약하다. 동면하는 동물들은 내장지방을 태우면서 겨울을 난다. 사람도 옛날에는 내장지방을 얼마나 비축했는가가 생존의 열쇠였지만 이젠 1년 내내 내장지방을 태우지 않으면 건강을 해칠 상황에 놓여 있다. "배에서 나는 꼬르륵 소리야말로 보물"이라고 주장한다. 공복(空腹)을 알리는 그 순간에만 '시르투인 유전자(장수 유전자)'가 발현된다는 것이다. 우리 몸에는 기아 상태에서 작동하는 '연명 유전자', 감염을 이겨내는 '면역 유전자', 암과 싸우는 '항암 유전자' 등 많은 생명력 유전자가 있다. 굶주림이나 추위에 내몰리지 않으면 이들이 움직이지 않는다는 게 문제다. 게다가 포식(飽食) 상태에서는 되레 신체를 노화시키고 출산율을 떨어뜨리고 자가면역반응(면역이 자기 자신을 공격하는 것)을 일으킨다.
‘연명(장수) 유전자’ 발견과 여러 동물실험을 통해 식사량을 40% 정도 줄이면 수명이 1.5배 정도 늘어난다는 연구와 자신의 체험을 바탕으로 한 주장이다.
나구모 박사가 말하는 장수 유전자는 ‘시르투인(sirtuin)’이라고 부르는 유전자 그룹에 속하는데 1999년 처음 발견됐다. 미국 MIT의 레오나르드 가렌티 교수팀은 칼로리를 제한한 경우 생물이 더 오래 산다는 경험적인 관찰(1935년 쥐에서 처음 발견)을 통해 여기에 관여하는 유전자 사냥에 뛰어들었고 1999년 마침내 대학원생 맷 캐벌린이 효모에서 SIR2 유전자가 바로 장수 유전자임을 밝혔다. SIR2가 없으면 수명이 짧아졌고 많이 발현시키면 길어졌다는 것. 그 뒤 예쁜꼬마선충, 초파리, 쥐, 사람에서도 SIR2에 해당하는 유전자가 있다는 사실이 밝혀졌다. 포유류의 경우 SIRT1으로 불리며 시르투인 유전자 7개 가운데 하나다. 칼로리 제한, 즉 먹을 게 부족해지면 세포 안 대사경로에 변화가 생기면서 장수 유전자가 활성화된다. SIR2 유전자가 발현돼 만들어진 단백질은 히스톤탈아세틸화효소로 실패처럼 DNA이중나선이 감기는 히스톤의 아세틸기를 떼어냄으로써 DNA이중나선이 더 촘촘히 감기게 해 유전자 발현이 잘 안 되게 하는 역할을 한다. 가설에 따르면 SIR2가 억제하는 건 노화촉진 유전자들로 그 결과 노화가 늦춰진다는 것. 세포내 분자 메커니즘까지 밝혀지면서 힘을 얻은 칼로리 제한 이론은 이제 단 한 가지 실험만 남겨놓고 있었다. 즉 사람에서도 칼로리 제한이 수명연장으로 이어질까에 대한 확인이다. 사실 칼로리 제한은 식사량을 3분의 1이나 줄이는 것이므로 상당히 과격한 방법이다. 그런데 지난 2009년 기다리고 기다리던 결과가 나왔다. 현실적으로 사람을 대상으로 평생에 걸쳐 실험을 할 수는 없는 상황에서 영장류인 붉은털원숭이에 대한 20년에 걸친 추적연구에 대한 결과가 나온 것. 미국 위스콘신국립영장류연구소(WNPRC) 연구자들은 과학저널 ‘사이언스’에 발표한 논문에서 칼로리를 30% 낮춘 원숭이 집단이 수명이 길었을 뿐 아니라 암, 심장질환, 당뇨병 같은 질환에 걸릴 가능성도 낮았다고 보고했다. 이런 결과들을 보고 나구모 박사는 확신을 갖고 1일1식이라는 과격한 주장을 내놓은 것이다.
소식도 소용없다 ?
소식이 인간을 포함한 원숭이 등 고등동물에게는 해당사항이 없다는 연구결과가 나와 주목받고 있다. 미국 국립보건원(NIH) 산하 국립노화연구소는 23년간 붉은털원숭이들에게 칼로리가 적은 식단을 먹인 결과 일반 원숭이들보다 더 오래 산다는 유의미한 결과를 얻을 수 없었다는 내용의 논문을 ‘네이처’ 2012.8. 30일자 온라인판에 실었다. 소식하면 수명이 연장된다는 속설은 70여 년 전 쥐를 이용한 실험에서 의미있는 결과가 나와 그 후로 오랫동안 다른 동물들에서도 적용될 것이라고 여겨져 왔다. 그러나 이번에 연구팀이 20년 이상 영장류인 원숭이를 대상으로 장기간 실시한 실험 결과는 영장류들의 수명에는 단지 소식만으로는 수명에 큰 변화가 나타나지는 않는 것으로 나타났다.
연구진은 원숭이들을 14세 이하의 젊은 그룹과 16~23세의 나이든 그룹으로 나눴다. 그 다음 두 그룹에게 일반 원숭이들이 먹는 식단보다 열량이 30% 적은 식단을 지속적으로 공급하고 별다른 조치 없이 관찰했다.
일반적으로 붉은털원숭이는 평균 4~5살이면 성적으로 성숙하고 27세가 되면 사망한다. 그러나 간혹 40세 가까이 사는 원숭이도 있다. 연구진이 20년 넘게 원숭이들을 관찰한 결과 소식한 원숭이들은 일반 원숭이에 비해 특별히 오래 살지는 않았다. 연구팀은 소식의 효과를 확인하기 위해 원숭이들의 피를 뽑아 글루코오스, 콜레스테롤, 지방 수치를 검사했다. 그러나 혈액 검사에서도 소식한 원숭이들이 일반 원숭이보다 건강하다는 뚜렷한 경향성은 발견되지 않았다. 콜레스테롤의 경우 소식한 수컷은 수치가 확실히 일반 수컷에 비해 낮았지만 암컷에서는 이러한 경향이 나타나지 않았다. 또 나이가 들어서 실험에 참가한 원숭이들은 포도당, 지방 수치가 확실히 낮았지만, 어렸을 때부터 실험에 참가한 원숭이들은 일반 원숭이와 별다르지 않았다.
단 심장병이나 당뇨병과 같이 노화 관련 질병 증상은 소식한 원숭이에게서 일반 원숭이보다 늦게 나타나 소식이 신진대사에는 긍정적인 영향을 주는 것 같다고 연구진은 설명했다. 실험을 주도한 라파엘 데 카보 박사는 “어릴 때부터 실험에 참가한 원숭이들이 아직 절반 이상 살아 있지만, 지금까지 밝혀낸 원숭이의 생존패턴을 통해 예측하기로는 소식한 원숭이들이 일반 원숭이보다 더 오래 살을 확률은 0.1% 이하”라고 말했다. 또 그는 “이전에 실시한 실험들과 달리 영장류처럼 비교적 오래 사는 동물에서는 소식이 꼭 수명 연장을 유도한다고 볼 수는 없다”며 “장수하는 동물들은 사는 환경, 영양소 성분, 유전적 요소 등이 수명에 복잡하게 영향을 미치는 것으로 보인다”고 설명했다.
노화연구소의 실험 결과가 위스콘신 대학과 크게 다른 이유는 무엇일까. 무엇보다 먹이가 서로 달랐다. 양자의 탄수화물, 지방, 단백질 구성비는 동일했지만 위스콘신 대학 것은 설탕 함량이 높았다. 현대 서구인을 닮은 식사 탓에 당뇨병 등에 더 많이 걸렸다는 것이다. 이에 비해 노화연구소 먹이에는 비타민과 미네랄, 오메가3 지방산이 풍부했다. 이는 건강식에 해당한다. 한마디로 비만식의 경우 칼로리 섭취를 줄이면 수명이 늘지만 건강식에서는 이 같은 효과가 없다는 것이다. 즉 식사의 열량이 높은 경우에는 소식이 효과가 있지만 식사에 열량이 적당한 경우에는 별 효과가 없다는 것이다. 그리고 수명에 도움이 안되더라고 질병은 작은 효과는 있다는 것이다. 종합하면 실험군은 각종 노화 관련 질병이 더 늦게 발병하며 더 건강하게 살다가 대조군과 같은 시기에 죽는다는 것이다. 이 실험이 우리에게 주는 메시지는 다음과 같다. ‘칼로리 섭취를 대폭 줄이면 보다 건강하게 살 수 있다’.
1999년 등장해 언론의 찬사를 받으며 점차 도그마가 돼 가고 있던 장수 유전자와 칼로리 제한 이론의 이면에서는 그러나 균열이 조금씩 퍼져나가고 있었다. 캐벌린(1999년 SIR2가 장수 유전자임을 밝힌 논문의 제1저자)은 어느 날 대학원 시절 선배였던 브리언 케네디를 만나 옛 추억을 회상하다가 SIR2 실험에 대해 이야기를 나누게 된다. 이들은 문득 둘 다 당시 실험 결과에 대해 내심 찜찜해 하고 있었다는 걸 발견했다. 그리고 SIR2가 수명에 관한 모든 걸 설명해줄 수 있는가에 대한 의문이 들었다. 사실 효모 균주에 따라 수명연장에 칼로리 제한은 효과가 있지만 SIR2는 효과가 없는 경우도 있었고 그 반대인 경우도 있었다. 어떤 균주는 SIR2 유전자가 없어도 칼로리 제한으로 오래 살았다. 결국 이들은 2004년 SIR2 과발현과 칼로리 제한은 서로 관련이 없다고 주장하는 논문을 발표했다. 가렌티 교수는 이들의 논문에 노발대발했지만 2007년 SIRT1 유전자가 많이 발현되게 조작한 쥐가 노년의 건강은 더 나았지만 수명이 늘어나지 않았다는 자신의 연구팀 실험결과를 발표했다. 결국 2008년 학술지 ‘네이처 바이오테크놀로지’에는 ‘위기 맞은 노화이론’이라는 제목의 리뷰논문이 실리기에 이르렀다. 그리고 ‘네이처’에 선충과 초파리에서도 SIR2 과발현이 수명연장 효과가 없다는 연구결과가 발표됐다. 이는 효과가 있다는 2001년(선충)과 2004년(초파리) 연구결과를 정면으로 뒤집는 내용이다.
보신을 위해서라면 해외로 날아가 웅담 즙까지 마시는 한국인. 보신과 회춘을 위해서는 이처럼 무엇인가를 더 먹어야만 한다고 상식적으로 생각했었다. 하지만 오히려 하루에 한 끼만 먹는 1일 1식 식사법만으로 회춘에 도움이 되며 날씬한 허리와 매끈한 피부 그리고 암으로부터 우리 몸을 보호해준다면? 세상에 비만의 유전자, 발암유전자 이런 것이 아무리 밝혀져도 비만율은 증가하고 암환자는 증가한다. 유전자의 작용이 그 때 그 때 다르기 때문이다. 1일 1식이 장수의 비결이면 나머지 2끼는 독인 셈이다. 식품의 모든 문제는 양의 문제이지 종류의 문제는 별거 없다. 가공식품을 안 먹으면 장수한다는 것은 100% 희망사항이다. 어떤 형태의 음식을 먹든 성분은 거기서 거시고 활성산소는 꼬박꼬박 나온다. 이 책을 읽고 1일1식을 시도한 사람도 있었을 것이다. 물론 거의 100% 실패할 것이고, 원래대로 돌아갈 것이고 매끼 밥상을 받아놓고 ‘내 몸에 독인데…’라는 심정으로 밥을 먹는다면 그게 정말 독으로 작용할 것이다.
장수 유전자는 ‘시르투인(sirtuin)’도 그 때 그 때 달라요 유전자 되겠다. 아직 장수이론은 어느 것도 입증된 것이 없고, 효과를 확실히 본사람은 없다. 1끼 먹고 사는 사람이나 하루 5끼 먹는 사람이나 죽는 나이는 비슷하다. 과식하면 자꾸 아프지만 그럭저럭 버티는 힘도 있어서 꾸역 꾸역 살아간다.