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daf-2 돌연변이 꼬마선충의 발견
1993년 UCSF의 Cynthia Kenyon 교수 연구팀은 daf-2라고 하는 유전자의 돌연변이가 꼬마선충의 수명을 무려 두 배나 증가시키며, 일생 중 건강한 시기 (healthspan) 또한 보통에 비해 두 배 이상 증가시킬 수 있다는 경이로운 발견을 보고하였다. 이 논문의 발표 이전부터 daf-2 (dauer formation 2) 는 꼬마선충의 개체 발달 과정에서 환경이 좋지 않을 때 stress 및 먹이가 없는 상황에서 오랜 기간 버틸 수 있는 대체 유충 (alternative larva)인 dauer 유충으로의 발달을 조절하는 유전자로 이미 알려져 있었다. 하지만 daf-2 유전자가 성체가 되었을 때의 수명을 조절하다는 발견은 전혀 새로운 발견이었다. 후속 논문을 통하여 daf-2 유전자가 포유동물의 인슐린/IGF-1 수용체의 상동 유전자(homolog)라는 것이 밝혀졌는데, 이는 생물체의 성장, 번식처럼 노화라는 현상도 호르몬을 통한 내분비 시스템의 조절을 받을 수 있다는 것을 시사하는 발견이었다. 또한 꼬마선충에서 인슐린/IGF-1 신호전달체계 상에 존재하는 PI3K (phosphoinositide 3-kinase), PDK (phosphoinositide-dependent kinase), PTEN, AKT/PKB 등의 인산화 관련 유전자들이 모두 노화를 조절한다는 것이 밝혀짐으로써 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 꼬마선충의 노화를 조절하는데 필수적이라는 것이 확립이 되었다 (그림 1).

  
진화적인 보존
꼬마선충에서의 daf-2 돌연변이에 의한 수명 연장 효과는 모델 동물을 비롯한 다른 생물체에서도 인슐린 혹은 IGF-1의 감소가 장수를 유도할 수 있을까라는 자연스러운 질문으로 이어졌다. 이 질문에 대한 대답으로 초파리의 경우도 인슐린 수용체 유전자(InR)의 돌연변이 혹은 인슐린 수용체와 PI3K 인산화 경로를 이어주는 IRS (insulin receptor substrate)의 homolog인 chico 유전자에 돌연변이가 생겼을 때 수명이 현저히 증가한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 발견들을 통해 꼬마선충과 초파리 같은 무척추동물에서 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 수명을 조절한다는 것은 명확해졌다.
이들 발견에도 불구하고 위의 두 가지 모델동물들은 성체가 된 후 체세포가 더 이상 분열을 하지 않는 (postmitotic soma) 단순한 동물들이기 때문에 생쥐나 사람 같은 복잡한 포유동물에서는 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 노화에 영향을 주지 못할 것이라 생각하는 의견들이 지배적이었다. 특히 인슐린과 IGF-1 모두가 포유동물의 대사 및 성장에 필수적인 호르몬들이기 때문에 이들 호르몬의 조절이 잘 되지 않거나 발현이 감소하는 경우 질병을 일으켜 오히려 건강이 나빠질 것이라는 예측이 많았다. 하지만 놀랍게도 생쥐의 경우에 있어서도 유전적으로 인슐린 및 IGF-1 신호전달체계를 감소시킴으로써 수명을 증가시킬 수 있다는 것이 계속 보고되고 있다. 대표적인 예로서 인슐린 수용체를 지방조직 (adipose tissue)에만 없앴을 경우 (fat insulin receptor knockout), 정상적인 IGF-1 receptor 유전자의 절반만을 가지고 있는 heterozygote knockout (IGF-1 receptor+/-) 생쥐, IRS1-/- knockout, 혹은 brain specific IRS2-/- knockout 생쥐 등의 수명이 모두 증가한다는 것이 논문으로 발표되었다. 특히 이들 중 몇몇 돌연변이 생쥐의 경우에는 인슐린 및 IGF-1 신호전달체계의 저하에 의한 약간의 인슐린 저항성을 보임에도 불구하고 수명이 증가하였다. 이러한 결과는 인슐린/IGF-1 신호전달체계의 활성 저하로 인해 생긴 당뇨의 전단계인 인슐린 저항성이 건강에 미칠 악영향보다도 수명 연장 효과가 더 클 수도 있다는 가능성을 제시한다. 또한 만약 인슐린/IGF-1 신호전달체계를 타겟하는 항노화 신약을 개발하려면 부작용으로 인슐린 저항성을 심각하게 고려해야 하리라는 예상 또한 할 수 있다.
생쥐가 아닌 다른 포유 동물에서도 인슐린/IGF-1 신호전달체계의 감소가 수명을 연장시킬 가능성이 있다는 결과들도 최근 들어 논문으로 보고되고 있다. 개의 경우 작은 개가 큰 개보다 훨씬 오래 사는 경향성이 아주 뚜렷하다는 것이 잘 알려져 있다. 가령 치와와처럼 작은 개의 경우 평균 수명이 13년 가량 되지만 그레이트 데인(Great Dane)과 같은 큰 개는 8년 정도 밖에 되지 않으니 크기에 따라 무려 60% 가량의 수명 차이가 있는 셈이다. 현존하는 거의 모든 개의 크기가 IGF-1의 변이에 의해 결정되고, 특히 평균 수명이 긴 작은 개가 IGF-1의 양을 감소시키는 방향의 변이를 가지고 있다는 논문이 2007년에 발표되었는데 이는 개의 수명 또한 IGF-1에 의해 조절될 것이라는 점을 아주 강하게 시사하고 있다.
사람의 경우도 유럽 일부에 사는 유대인들(Ashkenazi Jews) 중 100세 이상 사는 사람들(centenarian)의 경우 IGF-1 수용체의 변이가 통계적으로 유의미하게 보통 사람 (control group)과 다른 것이 밝혀졌으며 일본에 사는 일부의 장수하는 사람의 경우 인슐린 수용체의 변이가 보통 사람과 다른 것이 보고되었다. 종합적으로 이들 결과는 꼬마선충의 노화 조절 유전적 인자로 발견된 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 초파리, 생쥐, 개 뿐 아니라 인간의 수명을 조절할 수 있으리라는 가능성을 보여준다.  
  
FOXO transcription factor
인슐린/IGF-1 신호전달체계가 수명을 증가시키는 작용을 하는데 있어서 가장 중요한 조절 유전자는 FOXO 전사조절인자라는 것이 여러 모델 동물을 통한 실험을 통해서 밝혀졌다. FOXO 전사조절인자는 여러가지 신호전달체계로부터의 조절을 받지만 그 중에서도 대표적으로
그림 1. 인슐린/IGF-1 신호전달체계의 활성 저하가 FOXO 전사조절인자의 활성화와 이에 따른 유지 및 보수의 증가로 인한 장수 유도 효과를 모식도로 표현한 모델
AKT/PKB 인산화 효소에 의해서 인산화가 되었을 때 활성이 저하되는 것이 알려져 있다 (그림 1). 위에서 언급한 장수를 유도하는 조건인 인슐린/IGF-1의 양이 줄어들면 AKT/PKB는 FOXO를 인산화시키지 못하게 되는데 이 상황에서 FOXO는 세포의 핵 안으로 들어가서 타겟 유전자들의 발현을 조절하게 된다 (그림 1). 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 수명을 조절하기 위해 가장 중요한 유전자가 FOXO라는 점은 꼬마선충에서 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 줄어든 상황에서 FOXO 유전자를 없애면 수명이 전혀 늘어나지 못한다는 결과를 통해 처음 입증이 되었다. 이후 꼬마선충과 초파리에서 FOXO의 과발현만으로도 수명이 증가하는 것을 보임으로써 FOXO의 활성화가 장수에 충분조건이라는 점 또한 입증이 되었다. 최근 들어서는 전 세계에 흩어져 있는 7 군데에서 살고 있는 90세 혹은 100세 이상 사는 장수하는 사람들(하와이에 사는 일본인, 이탈리아인, Ashkenazi Jews, 캘리포니아인, 미국 뉴잉글랜드 지방인, 독일인, 중국인)의 경우에서 FOXO3A 유전자(사람에서의 여러 FOXO 유전자들 중 하나)의 변이가 존재한다는 것이 거의 동시에 독립적으로 발표됨에 따라 FOXO3A는 사람의 장수를 결정하는 가장 중요한 유전자라는 것이 확실시되고 있다.
FOXO가 많은 생물들의 노화를 조절하는 메커니즘에 대해서는 아직까지 완전하게 밝혀져 있지 않지만 FOXO의 활성 증가가 스트레스 저항성, 면역성, 단백질 폴딩을 도와주는 유전자들의 발현을 증가시키는 것이 알려져 있다. 따라서 이러한 작용들은 세포 (혹은 개체)의 유지(maintenance) 및 보수(repair)를 도움으로써 결과적으로 수명을 증가시킬 것이라는 예상을 할 수 있다 (그림 1). 진화적으로 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 수명 조절에 왜 중요한 유전적 요인으로 남아 있을까라는 질문에 대해서는 다음과 같은 추론을 할 수 있다. 아마도 영양분 및 환경 조건이 좋은 경우 이를 감지한 인슐린/IGF-1 신호전달체계가 활성화하여 성장과 번식을 촉진시키게 되고 이는 평균 정도의 수명을 유지하는 방향으로 진행될 것이다. 이와 반대로 영양분 및 환경 조건이 열악한 경우에는 인슐린/IGF-1 신호전달체계의 활성이 감소하고 이는 FOXO 전사조절 유전자의 활성화를 유도하게 되어 생명체는 결국 성장과 번식을 하지 않는 대신 유지 및 보수의 방향으로 나가게 될 것이다. 이러한 조절은 생명체의 생존을 위해서 중요한 역할을 할 수 있다. 왜냐면 외부 환경 조건이 계속 바뀌는 상황에서 좋은 환경에서는 번식과 성장을 빨리 많이 하는 것이 중요하지만, 환경 조건이 좋지 않은 경우에서 번식을 해버리면 부모세대와 자식세대 모두 생존하지 못하는 결과를 가져오기 때문에 이 상황에서는 환경 조건이 좋아졌을 때 번식을 할 수 있도록 노화를 억제하고 유지 및 보수를 하는 방향으로 나아가는 것이 유리하리라는 추측을 할 수 있다.